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免疫治療是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景的方式，然而腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性極大地影響了腫瘤治療的有效性。腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（TAMs）是腫瘤微環(huán)境中占比較多的免疫細(xì)胞，因其高異質(zhì)性和強(qiáng)可塑性成為腫瘤免疫治療的重要靶點(diǎn)。深入解析TAMs細(xì)胞表型和功能并闡明其作用機(jī)制有助于設(shè)計新的腫瘤治療策略。
這項(xiàng)研究中，研究人員通過檢測小鼠荷瘤模型和臨床腫瘤樣本，發(fā)現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中存在CD146+的巨噬細(xì)胞，并且這群細(xì)胞主要存在腫瘤組織的邊緣，發(fā)揮M1樣巨噬細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)；隨著腫瘤進(jìn)展，這群巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境的馴化下上調(diào)STAT3信號，該信號會抑制CD146的表達(dá)，從而使該群細(xì)胞逐漸喪失CD146，表現(xiàn)為M2樣表型；CD146的下調(diào)導(dǎo)致JNK信號的上調(diào)，進(jìn)而上調(diào)表達(dá)MDSC募集相關(guān)的趨化因子和TMEM176B，后者是巨噬細(xì)胞炎癥小體活化的抑制分子。CD146下調(diào)引起的綜合作用進(jìn)一步抑制T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)，從而促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。
本文揭示了CD146+巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的變化規(guī)律及作用機(jī)制。考慮到CD146是腫瘤血管的治療靶標(biāo)，本文發(fā)展了抗CD146 功能性抗體AA98聯(lián)合TMEM176B抑制劑的腫瘤聯(lián)合治療策略，該策略具有更好的抗腫瘤效果。因此，本研究為靶向TAM的腫瘤治療提供了新的見解。
中國科學(xué)院生物物理研究所景林博士后、北京市理化分析測試中心安云鶴研究員以及生物物理研究所蔡潭溪副研究員為論文共同第一作者。生物物理研究所楊福全研究員、閻錫蘊(yùn)院士及段紅霞副研究員為論文共同通訊作者。首都醫(yī)科大學(xué)附屬地壇醫(yī)院介入腫瘤科郭江教授為本研究提供臨床樣本。本研究得到北京市自然科學(xué)基金、國家自然科學(xué)基金和中國科學(xué)院青促會的經(jīng)費(fèi)支持。